寒冷天气与血液疾病

原创 家居图赏  2020-07-04  阅读 891views 次

近几日冷风飕飕,寒风刺骨,急症室人头涌涌。大家都知道寒冷天气可以诱发不少呼吸疾病,如气喘及慢性阻塞性肺病,甚至可以诱发冠心病。但大家又知不知道有几个血液科的疾病原来也与寒冷天气息息相关?

早在1872年,已经有人记载过一个很奇怪的疾病,患者只要接触到寒冷的环境,例如四肢被浸在冰冷的冻水中,他就会有尿液变成血红色的情况。

1879年,其中一位血液学的先驱Paul Erlich(关于Paul Erlich的故事,大家可以参考史丹福的旧文章〈把血液放在显微镜下的前人们〉)发现用线绑实病人的手指,再放在冰水里,病人手指中的血液,里面的血清会变血。当时Paul Erlich以为这是因为冰冷气温令血管释出毒素,功攻击红血球。

两位血清学的先驱Julius Donath与Karl Landsteiner于1904年以一个很有趣的测试检验出这个奇怪疾病的成因。其中Karl Landsteiner就是大名鼎鼎的「血型之父」,他发现了ABO血型系统,又对恆河猴因子(Rhesus factor)进行过研究,并发现了Landsteiner-Wiener血型系统。

Donath与Landsteiner二人发现把患者的血清与正常人的O型红血球及血清混合,然后放在体温37度的温度中培养并不会有任何反应,放在0至4度的冰冷温度中培养也没有反应。但奇怪的是,如果把血液混合物先放在0至4度,再放在37度体温中,就会出现溶血(haemolysis)症候群。当年的免疫学发展还未完善,但Donath与Landsteiner已经从这个化验结果中推断出患者血清中有一种物质,经历了「先冷后暖」的变化后,就可以令红血球破裂。

经过数十年的免疫学发展,我们现在知道引起这怪病的是一种双相(biphasic)抗体,它会在低温中会附在红血球上,然后在暖气温中会激发补体(complement)系统──另外一种血清中的免疫蛋白去功击红血球。抗体大多是一种攻击血红球P抗原(P antigen)的IgG抗体。当患者的红血球流到温度较低的四肢时,就会被双相抗体附上,然后当它在流到温度较暖的身体中央,就会被补体攻击而破裂,释出的红血蛋白在尿液中排出,令尿液变红。这个病在今天被毫不花俏,言简意赅地称为阵发性冷性血红蛋白尿(paroxysmal cold haemoglobinuria,简称PCH)。

在过往,很多PCH都是与梅毒(syphilis)相关的,但由于抗生素的使用,梅毒个案在现在已经减少了很多。今天,大部分的PCH都出现在受病毒感染后的小孩。现时我们在化验室中仍然是靠Donath与Landsteiner当年发明的方法去诊断PCH的。PCH是一个自限的疾病,病人大多都只需接受辅助治疗,做好补暖,就会在约一星期时间内自然康复。

至于另一种由冷型自体性抗体(cold autoantibodies)引起的溶血疾病则麻烦得多了,它叫做冷凝集素病(cold agglutinin disease)。顾名思义,病人的红血球在遇冷的时候就会如下图般被凝集。

寒冷天气与血液疾病
冷凝集素病病人的血液抹片

冷凝集素病与PCH一样,都是一种冷型自体性免疫溶血性贫血(cold autoimmune haemolytic anaemia)。但PCH由IgG抗体引起,冷凝集素病则由IgM抗体引起,它主要攻击红血球上的I或者i抗原。有别于PCH,冷凝集素病病人的红血球并不是被补体所攻击,而是在病人的肝脏中被网状内皮系统(reticuloendothelial system)中的巨噬细胞(macrophages)吞噬。每当遇上寒冷天气时,病人的红血球就会容易受到攻击,令贫血问题突然恶化。

冷凝集素病可不像PCH般容易治癒,它很多时候都是一个慢性疾病,而且传统的类固醇药物与脾脏切除手术(splenectomy)效果都不好。幸好近来出现了一些新的单株抗体(monoclonal antibodies)药物,而其中rituximab可以抑制病人的免疫系统中的B淋巴细胞,它对冷凝集素病的效果似乎不错。但当然,除了药物治疗之外,病人还是必须要记得做好保暖!

最后介绍的一种寒冷相关血液疾病虽然不会攻击红血球,但它对身体造成的破坏却比之前介绍的疾病有过之而无不及,可以造成手脚溃疡、关节痛、周边神经病变(peripheral neuropathy)、肾功能衰退。患者可能会有恶名昭彰的雷诺氏症候群(Raynaud‘s phenomenon),即手指脚指遇冷时供血受阻,会先变白,再变紫,最后变红,严重的话可能会坏死。这个疾病就是冷凝球蛋白血症(cryoglobinaemia)。

寒冷天气与血液疾病
受雷诺氏症候群影响的病人(取自:MedicineNet)

冷凝球蛋白血症最先于1933年在一位多发性骨髓瘤(multiple myeloma)的病人中发现。当时的医学界早已知道多发性骨髓瘤病人会製造大量蛋白,但这位病人很特别,他的血液放在低温一段时间之后,血液中的蛋白竟然会凝结起来!之后医学界就把这些蛋白称为冷凝球蛋白(cryoglobin)。

大家可以看看下图,左图中的试管中可以看到在低温下凝结的冷凝球蛋白,而右图中的蛋白则在加热后重新分解。

寒冷天气与血液疾病
试管中的冷凝球蛋白(取自:Krishnaram A, Geetha T, Pratheepa, Saigal A. Primary cryoglobulinemia with cutaneous features. Indian Journal of Dermatology, Venereology, and Leprology, 2013: 79; 427.)

下图是一张显微镜下的周边血液抹片,背景中灰灰蓝蓝的一团团云雾似的物质,就是冷凝球蛋白了。

寒冷天气与血液疾病
显微镜下的冷凝球蛋白

这些冷凝球蛋白本身不会直接攻击身体,但它可以阻塞血管,影响组织供血,而更重要的是,它会形成免疫複合体(immune complex)甚至激活补体系统,引起血管炎(vasculitis),结果造成之前提及过的症状。

冷凝球蛋白分三类,第一型大多由淋巴癌或多发性骨髓瘤等血液科癌症引起,而第二及三型则大多由慢性发炎情况引起,如C型肝炎(hepatitis C)及自体性免疫结缔组织疾病(connective tissue disease)。

由于这个疾病很罕见,所以医学界对它的治疗研究也不多。一般的处理方法都是以非类固醇类消炎药(non steroidal anti-inflammatory drugs)舒缓症状,严重时就会视乎情况,使用类固醇、rituximab,或其他免疫力抑制药物医治。如果疾病情况轻微,那幺病人最重要的还是在天冷时做好保暖。

不过未来一星期天气都会持续寒冷,就算大家身体一向健康,都要记得穿着足够的御寒衣物,小心身体啊!

    Slemp SN, Davisson SM, Slayten J, Cipkala DA, Waxman DA. Two Case Studies and A Review of Paroxysmal Cold Hemoglobinuria. Laboratory Medicine. 2014: 45; 253-258.Berentsen S. How I manage cold agglutinin disease. British Journal of Haematology. 2011: 153; 309-317.Muchtar E, Magen H, Gertz MA. How I treat cryoglobulinemia. Blood. 2016: 129; 289-298.
冷到耳朵都快掉下来了,这个身体部位竟然不怕冷? 出外晒太阳就能吸收维他命D? 衣物、位置、时间、季节都有影响寒流来不能只看气温:「 体感温度 」是怎幺来的?
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